Mujeres y Salud - Revista de comunicación cientifica para mujeres
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6. Suspensión de la comercialización de VIOXX. Aprender de los errores en los ensayos clínicos
María Teresa Ruiz Cantero, Profesora del área de Medicina Preventiva y Salud Pública. Universidad de Alicante
El día 1 de octubre de 2004, las farmacias españolas debieron proceder a la devolución de los envases de VIOXX (también los de CEOXX), propiedad del laboratorio MSD. Los accidentes cardiovasculares graves, especialmente el infarto agudo de miocardio y el ictus, estaban siendo demasiado frecuentes en tratamientos prolongados con este medicamento cuyo principio activo es ROFECOXIB.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, en coordinación con el resto de agencias de la Unión Europea, suspendió su comercialización, basándose en los resultados del estudio APPROVE, en donde se mostraron los riesgos mencionados. En términos científicos, se detectó un aumento de 3 episodios trombóticos por cada 400 pacientes-año de tratamiento en quien tomaba VIOXX respecto a quien no lo tomaba. Y esto es mucho, teniendo en cuenta que en España podían estar en tratamiento unas 70.000-100.000 personas, y que se trata de un fármaco esencialmente sintomático que no curativo.

Las autoras de una revisión bibliográfica (1) sobre los 28 ensayos clínicos con ROFECOXIB publicados en la literatura científica entre 1999 y 2001, desconocen los motivos por los cuales, lo que se ha venido a evidenciar en el ensayo APPROVE, no se detectara en los ensayos realizados para evaluar el fármaco antes de su comercialización. Máxime al observar el objetivo principal de estos ensayos. En concreto, en 10 de ellos se evaluó la eficacia -y en 9 de los 10 también se aportaba información sobre efectos adversos-, en 4 se evaluó la eficacia junto con la seguridad y tolerancia, y en 14 se evaluaron los efectos adversos, la seguridad y la tolerancia. Por lo tanto, o los ensayos clínicos no duraron lo conveniente (al parecer el incremento de los riesgos solo se ha podido constatar a partir de los 18 meses de tratamiento continuado), o que el VIOXX iba a producir importantes problemas ya se tenía que sospechar al concluir su evaluación.

VIOXX se indicaba en España para el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide y de la artrosis. Estas indicaciones sorprendieron al realizar la revisión, pues se observó que el tipo de sujetos seleccionados que conformaron las muestras de los ensayos no representa a la población de mujeres y hombres que posteriormente recibirían el tratamiento. Solo 2 ensayos se realizaron en personas con artritis reumatoide y 8 en personas con artrosis. El resto se realizaron con otro tipo de personas (10 ensayos se llevaron a cabo con sujetos sanos, 1 con ancianos con dieta hiposódica, 5 con dolor quirúrgico, 1 con dolor dental, y 1 con mujeres con dismenorrea).

Desde principios de los 90, se viene denunciando en las revistas clínicas, la exclusión sistemática de las mujeres de los ensayos clínicos, porque les perjudica, cuando al parecer con su exclusión lo que se pretende es protegerlas. Aunque No es el caso de los ensayos con ROFECOXIB, pues de las 16.343 personas estudiadas, el 74% eran mujeres, en los ensayos se producía un importante problema derivado de que en su mayoría sólo se estratificaba y se daba la información por sexo en la fase del diseño, pero en el 78,3% de ellos no se analizaban con posterioridad los datos teniendo en cuenta los efectos del fármaco en hombres y en mujeres. Esto es importante, pues antes de la comercialización de un fármaco es pertinente estudiar si las muj eres y los hombres responden de forma diferente al mismo tratamiento, debido a las variaciones en la respuesta de las mujeres en los diferentes estadios del ciclo menstrual, por ejemplo, o antes y después de la menopausia, así como por el consumo de anticonceptivos orales y de terapias hormonales. Hay que tener en cuenta, que con el fin de comprobar la eficacia y efectividad de los medicamentos en la población que posteriormente los consumirá, la Ley del Medicamento Española de 1990 recoge en sus exigencias para la aprobación de la comercialización de los mismos, todos y cada uno de los aspectos mencionados.

El debate sobre los potenciales efectos adversos de VIOXX da en la diana de la cuestión más importante desde la perspectiva de género: la relevancia de algunas diferencias observadas entre ambos sexos en cuanto a la seguridad de los tratamientos. No obstante, del total de ensayos con ROFECOXIB sólo uno reportó información sobre diferencias significativas por sexo en los efectos adversos que producía. Así las cosas, cuando en el año 2000, el Sistema de Fármacovigilancia de la Comunidad Valenciana recogió mayor cantidad de reacciones adversas en mujeres que en hombres, mas allá de que las mujeres hayan sido mayores consumidoras de VIOXX -por cierto, prescrito por los médicos-, queda la duda de si la falta de conocimiento por fallos metodológicos de los ensayos, está en el origen de este resultado adverso para las mujeres.

La FDA (Food and Drug Administration) contribuyó a la exclusión de las mujeres en edad fértil de los ensayos, al explicitarlo en la Guía que publicó en 1977. Esto se criticó para el caso de ensayos con fármacos nuevos, sobretodo, su exclusión de las primeras fases de la investigación (evaluación de la toxicidad y de efectos adversos), dado que se dejaba de proporcionar información útil para redefinir el diseño del ensayo en fases posteriores. En 1993 y 1994, la FDA y el Instituto Nacional de Salud reconoce la importancia de la participación de mujeres en todos los ensayos. A partir de entonces se publicó una Guía de acción para el estudio y evaluación de las diferencias según sexo en los ensayos, donde se recomienda la inclusión de pacientes de uno y otro sexo en un número adecuado para detectar posibles diferencias clínicamente significativas en la respuesta al fármaco, y el diseño y el análisis con enfoque de género de los ensayos (ver cuadro).

No parece que el beneficio de la aplicación de las guías se produjera en los ensayos con ROFECOXIB, pues para el grupo de mujeres en edad fértil no se incluyó la especificación del permiso de ingesta de anticonceptivos en más de la mitad de los ensayos, y justo en la mitad de los mismos tampoco se consideró la recomendación de tener en cuenta al embarazo como criterio de exclusión. Además, para el grupo de mujeres en edad de la menopausia, la especificación de ingesta de tratamientos sustitutivos de estrógenos no se tuvo en cuenta en el 89% de los ensayos. Por último, casi en la totalidad de los ensayos publicados no se consideraron las variaciones hormonales de las mujeres.

Ha habido pocos cambios desde la formulación de las Guías de la FDA y del NIH. No es demasiado optimista la conclusión de otra revisión sobre sesgo de género en los ensayos clínicos publicados en the New England Journal of Medicine en la última mitad de los 90. En concreto, la revisión detectó un importante desequilibrio en el número de mujeres y hombres estudiados en los mismos y la aplicación del análisis de resultados específico en cada sexo.

El problema básico en el caso de VIOXX es que fue un fármaco en el que no se evaluó su efecto suficientemente en el largo plazo en personas de edad, muchas de ellas mujeres, con otros problemas de salud y otros tratamientos ocasionales, que era el tipo de personas a quienes se les iba a prescribir de forma prolongada para sus dolores. Un fármaco esencialmente sintomático que no curativo como VIOXX, no se debería haber comercializado, y sorprende, que en una época en que la ciencia no acepta hipótesis como verdaderas hasta que han sido puestas a prueba rigurosamente, se transija con ensayos clínicos que pueden conducir a un patrón significativamente injusto en los resultados en términos de salud de quienes buscan atención médica. Hacerlo ha producido sufrimiento y muertes.

Propuestas políticas

En la literatura se discuten las estrategias para incrementar el número de mujeres en los ensayos clínicos y que éstos incorporen en su diseño y análisis el enfoque de género. En este sentido:

1. Los editores de las revistas científicas y sus evaluadores, que ya vienen determinando la forma y el contenido de la evidencia científica, deberían incorporar el requisito de presentación de los resultados estratificado por sexo y con un análisis de género. O como mínimo, como últimamente se viene haciendo, se debería explicitar en las publicaciones el reconocimiento específico de que la generalización de los resultados a mujeres es limitada.

Pero mas importante es que:

2. Si bien en la recogida de información de los ensayos participan los médicos del sector sanitario, los análisis de los datos son realizados por los propios laboratorios titulares del fármaco. Quizás, la Administración pública debería considerar en qué medida pueden ser creíbles estos análisis, o si alternativamente, seria recomendable la realización de los análisis por parte de equipos de investigadores independientes.

3. Las Agencias e Instituciones financieras deberían tomar mas protagonismo, y valorar la creatividad en la identificación, reclutamiento, y mantenimiento de las mujeres en los ensayos; así como, la estratificación por sexo de los ensayos y el enfoque de género de los mismos antes de ser aprobados.

(1) Susana Cascales, M. Teresa Ruiz y M. Ángeles Pardo. Ensayos clínicos con ROFECOXIB: análisis de la información desde la perspectiva de género. Med Clín (Barc) 2003; 120: 207-12.

CUADRO I. SÍNTESIS DE LA GUÍA DE ESTUDIO Y EVALUACIÓN CON ENFOQUE DE GÉNERO DE LAS DIFERENCIAS ENTRE HOMBRES Y MUJERES EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
Departamento de Salud y Servicios Humanos
Administración de Alimentos y Medicamentos. EE.UU

La respuesta a los fármacos puede presentar variaciones farmacocinéticas y/o farmacodinámicas, que pueden estar relacionadas con el sexo. Sólo entendiendo como afectan a la farmacocinética los factores directamente asociados al sexo - efectos de las hormonas endógenas o exógenas, de la diferente frecuencia de una característica particular en cada sexo como la talla o el peso, ... - se podrá mejorar la habilidad para tratar a los pacientes. Para evaluar estas diferencias, además habría que centrarse en la evaluación de diferencias farmacocinéticas mejor documentadas y más fáciles de descubrir, y en encontrar una forma de relacionar la farmacocinética del fármaco con su farmacodinamia para aplicarlo al desarrollo posterior de las siguientes fases de los ensayos.

Se recomienda:

1. Incluir a ambos sexos en los ensayos clínicos.

1.1. Incluir un número adecuado de representantes de ambos sexos que permita la detección de diferencias clínicas significativas, relacionadas con el sexo, en la respuesta al fármaco.
1.2. Incluir mujeres que utilizan anticonceptivos orales o terapia sustitutiva de estrógenos, y examinar las diferencias de respuesta entre ellas y las que no utilizan estas terapias.
1.3. Incluir mujeres desde las primeras fases de los ensayos clínicos, para que la información, sobre diferencias relacionadas con el sexo, se utilice para perfeccionar el diseño de estudios posteriores.
1.4. Estudiar la relación entre las variaciones hormonales en la mujer y la respuesta al fármaco.

2. Analizar la efectividad y los efectos adversos según el sexo. Identificar la influencia de las diferentes características demográficas de los sujetos -edad, sexo y etnia- y otras características -constitución corporal o enfermedades concomitantes- en la efectividad, los efectos adversos, la relación dosis-respuesta, y, si es posible, la relación de los niveles en sangre-respuesta.

3. Definir la farmacocinética del fármaco en ambos sexos mediante screening farmacocinético o con estudios farmacocinéticos en un sexo específico. Tres cuestiones, relacionadas específicamente con las mujeres, deberían ser consideradas en el estudio farmacocinético del desarrollo de un fármaco: 1a. Influencia del ciclo menstrual; 1b. cómo puede interferir el tratamiento sustitutivo de estrógenos o los anticonceptivos sistémicos; y 1c. cómo influyen los fármacos sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales.

4. Estudiar la farmacodinamia específica de cada sexo. Las diferencias farmacodinámicas deben buscarse a través de análisis de género de los datos de los ensayos clínicos que incluyen a ambos sexos. Si este análisis sugiere diferencias relacionadas con el sexo que podrían ser clínicamente importantes, deberían solicitarse estudios adicionales para buscar diferencias significativas en los niveles de fármaco en sangre-curva respuesta, entre mujeres y hombres.

5. Deben tomarse precauciones apropiadas en los ensayos clínicos que incluyen mujeres en edad fértil para proteger al feto de una exposición a agentes potencialmente tóxicos e informar correctamente a los sujetos del riesgo potencial y de la necesidad de evitar embarazos durante el desarrollo de estos ensayos.

6. Deben estudiarse los efectos potenciales sobre la fertilidad. Si en los estudios realizados con animales con un determinado fármaco se ha observado que éste causa anomalías en los órganos reproductivos o en sus funciones, la inclusión de pacientes en edad reproductiva debe hacerse con una evaluación cuidadosa riesgo-beneficio. Si se decide su inclusión, es necesario que estos ensayos incluyan una vigilancia adecuada y/o estudios de laboratorio que permitan detectar estos efectos nocivos, además de un seguimiento a largo plazo de los sujetos.

Continúa en La Política Farmacéutica en la Nueva Europa.

 

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